制药行业的验证要求？
一、引言
在药品制造过程中，离心机广泛应用于原料药结晶、发酵菌体收集、中间体脱水、提取液澄清等核心工艺环节。作为高风险工艺设备，离心机不仅影响产品质量、批间一致性和洁净度控制，还涉及直接接触药品、反复使用、易形成交叉污染等敏感风险。
因此，制药行业对离心机提出了远高于其他行业的验证要求，必须在设备投用前、中、后分别完成一系列科学、系统的验证与确认流程，确保设备符合药品生产质量管理规范（GMP）、可控可测可追溯，以支撑企业通过药监检查和客户审计。
本文将系统梳理制药离心机所涉及的法规基础、验证类型、执行流程、技术重点、文档体系与行业实践经验，帮助用户建立系统化的验证合规意识与实施框架。
二、法规基础与验证原则
2.1 国际通用法规标准
| 法规名称 | 国家/地区 | 涉及内容 |
|---|---|---|
| EU GMP Annex 15 | 欧盟 | 验证与确认总则 |
| FDA 21 CFR Part 211 | 美国 | 设备安装、运转、清洁、维护要求 |
| 中国新版GMP（2010版） | 中国 | 药品生产设备验证总纲 |
| WHO TRS 1019 | WHO | 设备验证及其在质量体系中的角色 |
| ISPE Baseline Guide Vol. 5 | 国际 | 工艺设备验证实用指南 |
这些法规均强调：设备验证必须科学设计、记录详实、结果可追踪，验证结果必须支撑药品质量的可持续稳定。
三、离心机在制药中的验证类型概览
设备验证通常分为以下四个阶段：
| 验证阶段 | 简称 | 目的说明 |
|---|---|---|
| 设计确认 | DQ | 确认设备设计能满足法规、工艺、质量与用户需求 |
| 安装确认 | IQ | 核实设备安装符合设计、图纸、标准与规格 |
| 运行确认 | OQ | 验证设备在空载/非生产状态下能稳定运行各项功能 |
| 性能确认 | PQ | 验证设备在实际工艺负载条件下表现一致、稳定、可靠 |
在某些情况下，如更换关键部件、技术改造或搬迁，也需进行再验证（Re-qualification）。
四、详细验证流程与内容要点
4.1 设计确认（DQ）
目的：确保设计方案符合GMP要求与工艺用途。
关键内容：
用户需求说明（URS）；
功能需求说明（FRS）；
风险评估（如FMEA，HAZOP）；
工艺图纸、布局图确认（含物流、人流、物料流）；
材料兼容性审核（304/316L，EPDM，PTFE等）；
表面处理规范（Ra≤0.6μm，电解抛光等）；
密封结构与清洗设计（是否支持CIP/SIP）；
控制系统设计是否支持审计追踪、权限控制等GMP要素；
输出文件：设计确认报告（DQ Report）
4.2 安装确认（IQ）
目的：核实设备已正确安装，文件齐全，具备合规运行条件。
关键检查项目：
设备铭牌与合格证、出厂资料（合格证、焊接记录、材料证明）；
转鼓、电机、电控系统型号一致性；
安装位置、管路、电源、接地、电缆符合要求；
GMP要求的内表面处理与清洁验证接口是否具备；
传感器、按钮、急停、接地螺栓等是否齐备；
支持文件是否完备：
安装图纸、维护手册、备件清单、电气图；
材料证明书（MTC）、抛光记录、探伤报告；
设备校准情况（温度、转速、压力、振动等传感器校准证明）；
输出文件：IQ报告、设备配置清单、校准记录、风险清单更新。
4.3 运行确认（OQ）
目的：验证设备在不同功能模式下均能稳定、准确、安全地运行。
典型验证项目：
主机空载转速精度与稳定性；
加减速时间是否与设定一致；
振动值/温升/噪音是否在允许范围；
电机过载保护、刮刀系统、开盖联锁等功能测试；
人机界面（HMI）交互逻辑，权限分级控制，异常报警联锁；
执行CIP/SIP循环是否全程自动化且参数可控；
系统备份、审计追踪、报警记录、电子签名（若配DCS/SCADA）功能可追溯；
输出文件：OQ验证报告，功能确认表，操作参数设定表，异常记录表。
4.4 性能确认（PQ）
目的：验证设备在正常生产条件下是否持续满足产品质量与工艺控制目标。
实施方式：
在实际药品或模拟物料条件下运行3~5批；
每批记录运行参数（转速、时间、温度、负载）；
对分离后产物进行取样检测：
含水率、粒径、纯度、杂质含量等指标；
检查设备清洗效果（残留检测、微生物限度）；
设备运行稳定性（批次间波动性、报警情况、重复性）；
多班组、多人操作是否一致；
输出文件：PQ报告、运行批记录、样品检测报告、趋势分析图表。
五、附加验证与辅助文件体系
5.1 清洁验证（Cleaning Validation）
是否支持CIP/SIP；
是否存在清洗死角；
每次批间清洗后的残留物检测（HPLC、TOC）；
清洗验证方案需经QA批准，具有标准操作规程（SOP）；
接触部位是否使用食品级或药用认证材料；
5.2 计算机化系统验证（CSV）
若离心机含PLC、HMI、数据记录系统，应进行：
电子记录符合FDA 21 CFR Part 11；
权限分级、电子签名、防篡改逻辑实现；
系统IQ/OQ/PQ+测试脚本+Bug验证记录；
5.3 灭菌验证（如SIP）
蒸汽灭菌温度>121°C，时间>30分钟；
使用热电偶、Bowie-Dick测试；
每次验证出具灭菌曲线及完整报告；
监测“最难灭菌点”温度曲线；
六、文件体系建设与审计应对建议
6.1 验证文件架构建议
| 文件类型 | 内容说明 |
|---|---|
| 用户需求说明（URS） | 明确用户功能、性能、合规要求 |
| 风险评估文件 | FMEA/HAZOP分析 |
| IQ/OQ/PQ计划与报告 | 含测试表格、记录表、数据分析、偏差说明等 |
| 清洗/灭菌验证方案 | 含清洗方法、残留分析方法、取样点布置图等 |
| 文件索引清单 | 帮助审计员快速定位所需文档 |
| 偏差与变更控制记录 | 有记录、可追踪，能闭环管理所有问题 |
6.2 审计建议
所有验证报告均需QA签字批准；
所有记录数据真实、清晰、原始、可追溯；
所有系统变更需具备变更控制记录；
所有问题点应有CAPA（纠正和预防措施）文件闭环；
设备铭牌信息、批号、运行记录需与文件对应。
七、实际应用案例分享
案例：某欧洲制药厂引入国产全自动刮刀离心机的验证流程
产品工艺：原料药结晶脱水；
设备配置：PSB1250 全自动刮刀下卸料，304+EPDM食品级材料；
验证周期：2个月；
流程摘要：
与客户共建URS，提前进行DQ与风险评估；
安装到位后，执行IQ，配套材质报告、表面检测报告；
OQ阶段涵盖8类功能测试、CIP程序循环、报警系统冗余测试；
PQ批次处理模拟物料与正式物料各3批，含湿率波动<0.5%；
清洗验证：每批次间进行SIP+TOC验证，合格率100%；
全套验证文件形成归档PDF，客户顺利通过欧盟审计。
八、未来趋势与实践建议
| 趋势方向 | 企业建议 |
|---|---|
| 数据完整性要求提高 | 建立自动记录、电子签名、审计追踪的控制系统 |
| 清洁验证数字化管理 | 使用UV示踪剂+自动识别系统进行可视化验证 |
| 多标准并行（EU+FDA+PIC/S） | 设备制造方需熟悉多体系要求并能输出国际验证文档 |
| 智能验证工具兴起 | 使用数字验证平台统一管理IQ/OQ/PQ流程及文档版本 |
| 验证外包市场扩张 | 企业应建立内部验证标准，提升与验证服务商的协作效率 |
九、结语
离心机在制药行业中不仅是一种设备，更是质量控制体系中不可或缺的要素。全面的验证体系不仅保障药品安全，也体现了企业质量管理水平与合规文化的成熟度。在全球监管趋严与高端药品多元发展的今天，制药企业与设备制造商唯有建立科学、系统、可验证的设备管理体系，才能共同支撑药品生产的高质量可持续发展。
